Çocuklarda HPV Aşısı, HPV Aşıları Bilimsel Notlar
HPV Aşıları ,güncel olan bugün enternasyonal olarak 2 tane HPV aşısı pazarlanmaktadır. Her iki aşı da rekombinant teknolojisi uygulanarak majör kapsül (L1) proteinlerinin purifiye edilmesiyle elde edilen tipe spesifik virüs benzeri partikülleri (VPL) içerir. Aşıların ikisi de biyolojik ürünleri veya viral DNA’yı içermediklerinden enfeksiyöz değildirler. HPV aşıları korumaya yönelik olup tedavi edici özellikleri bulunmamaktadır. Bu aşıların koruyuculuk mekanizmaları tam olarak anlaşılmamıştır, ancak hem sellüler immüiteyi hem de nötralizan immunglobülin G antikorlarını içerdiği görülmektedir. Quadrivalan Aşı 2006 yılında lisans alan bu aşı HPV tipleri 6, 11, 16 ve 18’in VLP’lerini içerir. Aşı maya substratı kullanılarak üretilmiştir ve amorf aluminyum hidroksifosfat sülfat adjuvan olarak kullanılmıştır. Bu aşının her 0.5 ml’si 225 μg adjuvana adsorbe edilmiş 20 μg HPV-6 L1 proteinini, 40 μg HPV-11 L1 proteinini, 40 μg HPV-16 L1 proteinini ve 20 μg HPV-18 L1 proteinini içerir. Aşı antibiyotik, thiomersal veya diğer prezervatifleri içermez. Bu aşı kadınlarda servikal prekanser ve kanserleri ve kadınlarda anogenital siğillerin önlenmesi için adölesan kızlarda (bazı ülkelerde 9 yaşından itibaren) kullanılması için lisans almıştır. Ayrıca kadınlarda vulvar ve vaginal kanserlerin önlenmesi için de lisans almıştır. Bazı ülkelerde erkeklerde anogenital siğillerin önlenmesi için erkeklerde de lisans almıştır. Bivalan AşıBivalan aşı 2007 yılında lisans almıştır ve HPV tipleri 16 ve 18’in VLP’lerini içerir. Bu aşının her 0.5 ml’si 500 μg aluminyum hidroksit ve 50 μg 3-O-desacil-4 monofosforil lipid A içeren tescilli ASO4 adjuvan sistemine adsorbe edilmiş, 20 μg HPV-16 L1 proteini ve 20 μg HPV-18 L1 proteinini içerir. Aşı antibiyotik, thiomersal veya diğer pre-zervatifleri içermez. Bu aşı kadınlarda servikal prekanser ve kanserlerin önlenmesi için adölesan kızlarda 10 yaşın-dan itibaren kullanılması için lisans almıştır. iki aşı da sıvı steril süspansiyon halinde tek bir enjektör veya şişe içerisinde 2-80C’de saklanır dondurulmaz. Bu aşılar 0.5 mL dozunda sadece intramusküler (İM) olarak uygulanmalıdır. Her iki aşı da kadınlara seksüel aktivite başlamadan önce yani HPV’ ye ilk bulaşMA olmadan önce yapılmalıdır ve bu neden ile bir çok ülke 10-14 yaşındaki kız çocuklarına, hatta bazı ülkelerde erkek çocuklarına da aşının yapılmasını önermektedir. Quadrivalan aşı 0, 2., 6. ay şeması ile yapılır. Üretici firma 1. İle 2. doz arasındaki intervalin en a 4 ve 2. ile 3. doz arasındaki intervalin ise en az 12 hafta olmasını önermektedir.
Bivalan aşı 0, 1., 6. ay şeması ile yapılır. Eğer aşı şemasında
değişiklik yapılması gerekiyorsa üretici firma 1. ve 2. doz
arasındaki intervalin 1-2.5 ay olabileceğini belirtmektedir. Her
iki aşı için de alternatif şema arayışları sürmektedir. Eğer aşı
şeması kesintiye uğradı ise yeniden 3 dozluk seri yapılması
gerekmemektedir, ancak yapılmayan doz mümkün olduğunca bir önceki
doza yakın olacak şekilde yapılmalıdır. Güncel olarak, üretici
firmalar primer seriyi tamamlayanlar için booster doz
önermemektedirler. Aşı yapılan ve başlangıçta seronegatif olan
tüm adölesan ve genç kadınlarda her iki aşının da 3 doz aşı
uygulanmasından sonra antijenlere cevap olarak HPV tiplerine
spesifik antikor yanıtı oluşmuştur. Aşı yapılmasın-dan 5-6.4
yıl sonrasına ait mevcut data, üçüncü dozdan sonra antikor titresinin pik yaptığını ve ilk dozdan sonraki 24. aydan
itibaren kademeli olarak düştüğünü göstermektedir. 10-15 yaş
arasında quadrivalan aşı yapılan adölesan kızların geometrik
ortalama titreleri (GMT) 16-23 yaş arasında aşı yapılan daha
yaşlı bayanlardan, aynı şekilde bivalan aşı yapılanların ise
15-25 yaş arasında aşı yapılan daha yaşlı bayanlardan daha
yüksek bulunmuştur. Quadrivalan aşının rekombinant B hepatiti
aşısı (16-23 yaş arası bayanlar) veya kombine difteri-tetanoz-boğmaca
ve inaktif polio aşısı ile (11-17 yaş arası erkek ve kadınlar)
ve bivalan aşının kombine difteri-tetanoz-boğmaca ve inaktif
polio aşısı ile (10-18 yaş arası bayanlar) birlikte yapılması
antijenlerden herhangi birine olan immün yanıtı etkilememiştir. HPV aşılarının diğer aşılarla birlikte yapılması için çalışmalar
devam etmektedir. Klinik Etkinlik ve Koruyuculuğun Süresi, aşı
koruyuculuğunun immünolojik korelasyonu bilinmediğinden ve servikal kanserin HPV enfeksiyonundan onlarca yıl sonra
görüldüğünden dolayı çalışmaları yürüten otörler servikal kanser
gelişmesi yerine CIN-2, CIN-3 ve AIS’i klinik son nokta olarak
belirlemişlerdir. Ayrıca “servikal kanseri önleme”nin sonuç
olarak belirlenmesi etik olmayacağı için çalışmalara
alınmamıştır. Prekanseröz lezyonlar HPV enfeksiyonundan
genellikle < 5 yıl sonra gelişmektedir. Quadrivalan aşı için CIN
grade 2 ve 3’ün (CIN2-3) ve/veya AIS’in klinik son-nokta olarak
alındığı çok merkezli, randomize, çift-kör etkinlik çalışmaları
15-26 yaş , ve bivalan aşı için 15-25 yaş arasındaki bayanlarda
yapılmıştır . Quadrivalan aşı da ayrıca 15-25 yaş arasındaki
bayanlarda faz II ve faz III çalışmalarda anogenital siğiller ve vulvar ve vaginal intraepitelyal neoplaziler de klinik son-nokta
olarak çalışılmıştır. Genetik olarak tip 16 ve 18’e benzer
olduklarından HPV tip 31 ve 45’in neden olduğu enfeksiyonlara
karşı her iki aşı da etkili bulunmuştur. Koruyuculuk süresi
aşıların geçmişteki periyodları göz önünde bulundurulduğunda
bugün için bivalan aşı için 6.4 yıl , quadrivalan aşı için 5 yıl
olarak görünmektedir. Her iki aşı çalışmalarında plasebo ve
kontrol grupları, immünolojik asseyler ve popülasyonlar farklı
olduğundan her iki aşı sonuçlarının direk karşılaştırılması
dışlanmıştır. Quadrivalan aşı yaşları 16-24 yaş arasında değişen
5455 kadında; HPV-16 ve HPV-18’in neden olduğu CIN2 veya CIN3 ve AIS’e karşı aşı koruyuculuğu çalışılmıştır. HPV-16 ve HPV-18’e
karşı başlangıçta seronegatif olan bu kadınlarda 3. dozdan
sonraki 1. aydan itibaren ortalama 3 yıllık takip süresince bu
kombine klinik uç noktalara karşı koruyuculuğun % 100 olduğu
(%95 [CI], % 94-100) saptanmıştır . Bir başka faz III
çalışmasında ilk dozdan sonra ortalama 3 yıl süre ile takip
edilen 15-26 yaş arasındaki kadınlarda HPV 16 ve HPV 18’in
neden olduğu CIN2 veya CIN3 ve AIS’e karşı aşı koruyuculuğu %98
(% 95 CI, % 86-100) olarak bulunmuştur . Başlangıçta 1-3 aşı
tipi-ne karşı seronegatif olan 15-26 yaşları arasındaki 17.622
kadının dahil edildiği 2 adet faz III çalışmasında 3 dozdan ve
ortalama 3 yıllık takip süresince, quadrivalan aşının
başlangıçta, kadınların seronegatif olduğu tiplerin neden olduğu
CIN2 veya CIN3 ve AIS’e karşı aşı koruyuculuğu %100 (% 95 CI, %
79-100) olarak bulunmuştur . Başlangıçtan beri 5. yılını
tamamlayan bir faz II çalışmasında, HPV tipleri 6, 11, 16, 18’in
neden olduğu CIN1-3’e karşı ve başlangıçta bu 4 ipe karşı seronegatif olan 241 kadında anogenital siğillere karşı aşı
etkinliği%100 (% 98 CI, 12-100) olarak rapor edilmiştir. Bivalan
aşı yaşları 15-25 arasında 18.644 kadında yapılan faz III
çalışmasında bivalan HPV aşısının etkinliği, aşı ile ilgili HPV
tiplerinin neden olduğu CIN2-3 lezyonları baz alındığı çalışmada
araştırılmıştır. Ortalama 14.8 aylık takip sonunda HPV tip 16 ve
18’in neden olduğu CIN2-3 lezyonları önlemede aşı etkinliği % 90
(% 95 CI, % 53-99) olarak saptanmıştır.Yaşları 15-25 arasında
değişen 776 kadının dahil edildiği genişletilmiş Faz II
çalışması 1. dozdan sonra 6.4 yıl sürdürüldü. Bivalan aşının HPV
tip 16 ve 18’in neden olduğu CIN2-3 lezyonları önlemede
etkinliği % 100 (% 95 CI, 51-100) olarak bulunmuştur.
Klinik çalışmalarda, enjeksiyon yerinde hafif ve geçici lokal
reaksiyonlar (şişlik, kızarıklık ve ağrı) bildirilmiştir. Ancak
sistemik yan etkiler rapor edilmemiştir. Sınırlı sayıda
verilerde, quadrivalan aşı ile aşılanan HIV pozitif çocuklarda
veya hamile olduğu bilinmeden her iki aşıdan birisi ile aşılanan
gebe kadınlarda ciddi bir yan etki olduğu gösterilmemiştir.
Haziran 2007’de, WHO’s Global Advisory Committee on Vaccine
Safety (GACVS) her iki aşının da iyi bir güvenlik profili
olduğunu bildirmişti. Aralık 2008’de, GACVS quadrivalan HPV
aşısının erken post marketing surveyansını incelemiş ve elde
ettiği sonuçlara göre, daha önceki önerisini değiştirmemiştir.
Daha önceki aşı dozlarından sonra ciddi alerjik reaksiyon
gelişen kişilere veya aşı komponentlerine karşı alerjisi olduğu
bilinen kişilere HPV aşısı yapılmamalıdır. Birçok ülke, ağır
akut hastalığı olan kişilere HPV aşısının geciktirilmesini
önermektedir.HPV aşısından sonra senkop riskinin yükseldiğine
dair bir kanıt yoktur. Ama post lisans bulgular, adolesan
aşılılar arasında aşılama sonrası senkop sıklılığının arttığını
desteklemektedir. Enjeksiyon uygulandıktan sonra 15 dakika
kadar aşılananların gözlemlenmesi önerilmektedir. HPV aşıları
gebe kadınlara yapılmamalıdır. Quadrivalan HPV aşısı süt veren
kadınlara uygulanabilir, çünkü elde edilen veriler herhangi bir
güvenlik endişesi olmadığını göstermiştir. Ancak bivalan aşının
süt veren kadınlara uygulanılmasıyla ilgili güvenlik verileri
yoktur.
Şayet servikal kanser ve/veya diğer HPV ilişkili hastalıkların
önlenmesi, bir halk sağlığı önceliği oluşturuyor, aşı girişi
programatik olarak uygulanabilir, devam ettirilebilir olabiliyor
ve finansal destek sağlanabiliyorsa ve aşılama stratejisi o
ülkeye veya bölgeye uygunsa DSÖ, bir halk sağlığı problemi
olarak servikal kanser ve diğer HPV ilişkili hastalıkların
önemini vurgulamakta ve rutin HPV aşılamasın ıulusal aşılama
programına dahil edilmesini önermektedir.HPV aşıları, aşı
ilişkili-HPV tipleri ile daha önce hiç karşılaşmamış kadınlarda
oldukça etkindir bu nedenle primer hedef popülasyonu seksüel
aktiviteye henüz başlama çağına gelmemiş 9- 10 yaş ile 13 yaş
grubu içinde olan kızlardır . Servikal kanserin önlenmesi için
sunulan programlar, özellikle primer hedef popülasyonu olan genç
adölesan kızlar olmalıdır. Şayet uygun ve maliyet etkin
olacaksa, etkin bir servikal kanser tarama programına sahip
değil iseler ve sekonder hedef grubunun önemli bir oranı aşıda
bulunan HPV tipleri ile daha önce hiç karşılaşmamış ise daha
yaşlı adölesan ve genç kadınların da aşılanması önerilmektedir.
HPV aşılaması erkeklerde rutin olarak önerilmemektedir. Çünkü,
erkekleri aşılamaktansa, primer hedef grubu oluşturan geç
kızlarda ulaşılacak yüksek kapsama oranlarına (>% 70) ulaşan
aşılama stratejisinin, servikal kanserleri azaltmada daha
maliyet etkin olacağı sanılmaktadır. Gebelikte HPV aşılamasının
güvenliği ile ilgili veriler sınırlıdır ve gebelerde
kullanımından kaçınılmalıdır. Veriler, süt veren kadınlarda
quadrivalan aşının uygulanmasını takiben, herhangi bir güvenlik
endişesi olduğunu göstermemiştir. Ancak aynı güvenlik bilgileri
bivalan aşı için henüz mevcut değildir. Ancak aşıların seksüel
aktiviteye başlanmadan yapılması önerildiğinden gebelikte veya
laktasyon döneminde kullanılması diye bir sorun pek fazla
beklenmeyecektir. İmmünkompromize kişilerde aşının güvenliği ve
immünojenitesi ile ilgili az sayıda veri vardır. HPV aşılarının
etkinliği ve immünojenitesi HIV enfekte kadınlarda azalmış
olmasına rağmen, kadınların artmış HPV enfeksiyonu ve servikal
kanser riski nedeniyle bu gruptaki kadınlarda aşının potansiyel
yararları vardır. Her iki aşıda üretici firmalarının önerileri ve
aşı takvimlerine göre uygulanmalıdır. Her iki aşının klinik
etkinlik çalışmalarında, korunmanın en az 5 yıl boyunca olduğu
gösterilmiştir. Booster doz ihtiyacı belirlenmemiştir. HPV
aşılarının biri diğeri ile değiştirildiği zamanki,güvenlik,
immünojenite ve etkinlik ile ilgili veri yoktur. Bu aşılar
farklı karakteristik ve komponentlere sahiptir ve aynı aşı ile
aşılama takvimi uygulanmaya devam edilmelidir. Ancak daha önceden
hangi aşının yapıldığı bilinmiyorsa, iki aşıdan birisi seçilerek
aşılama takvimi tamamlanabilir. Her iki aşıda cansız ve nonenfeksiyözdür ve diğer canlı veya cansız aşılarla birlikte
farklı şırınga ve farklı enjeksiyon alanı kullanılarak
uygulanabilir.
HPV aşıları servikal kanserleri önlemek için oluşturulan koordineli stratejilerin bir parçası olarak yerini almalıdır. Bu stratejiler eğitim ve tanı ve pre-kanseröz lezyonların tedavisi ile ilgili bilgileri içermelidir. HPV aşılaması primer bir önlem aracıdır ve yaşamın daha sonraki dönemlerinde servikal kanseri tanısı için gerekli tarama ihtiyacını ekarte ettirmez. Çünkü servikal kanserlerin % 30’una yakını Tip 16 ve 18’den farklı HPV tiplerince oluşturulmaktadır. HPV aşılama programı yerleştikten sonra kişi, yaş ve bölgelerin kapsama oranları ölçülmeli ve uzun dönmede kayıt tutulmalıdır. Prekanseröz veya servikal kanser üzerinde aşılamanın etkinliğinin ölçümü, dekadlar boyunca monitörizasyonu gerektirmektedir. Eğitim mesajları, onamlar, ailenin veya hastanın onamı, lokal kültürel içeriklere göre adapte edilmelidir. Mesajlarda, HPV aşısının kanser için bir kür olmadığı, HPV ilişkili kanserlerin bazılarını önlediği ama tamamını önlemediği, seksüel aktivite başlanmadan önce aşılama başlarsa en etkin olacağı, 3 doz yapılması gerektiği, gebelere öneril-memesi gerektiği, HIV enfeksiyonunu ve diğer seksüel geçişli hastalıkları önlemeyeceği vurgulanmalıdır.
Türkiyede HPV sıklığı gittikçe artmakta ve ucuz yerli hpv aşısı için çalışmalar olduğu bilkinmektedir
